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    TGRX-678

    TGRX-678 | Bcr-Abl 抑制剂


    ①  最新一代 Bcr-Abl 组合抑制剂
    ②  作用于 T315I 突变
    ③  解决所有现有耐药问题,具备治愈白血病潜力
    ④  活性、药学性能超越同类最优产品ABL001
    ⑤  潜在全球销售额:260 亿 RMB

     

     

     

    TGRX-678是一种靶向作用于 Bcr-Abl 融合基因的第四代酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗慢性粒细胞白血病。慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病,也是最常见的一种白血病。CML是以t(9;22)(q34;q11)染色体异位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region, BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(Abelson leukemia virus, ABL)融合基因为主要标志, Bcr-Abl 融合基因表达 Bcr-Abl 蛋白。

     

    10%-20%的 CML 病例在接收第一代 Bcr-Abl 抑制剂伊马替尼治疗后会产生获得性耐药——Bcr-Abl T3151突变。ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸,使 gatekeeper 周围的环境由亲水性变成疏水性。T315I gatekeeper 突变导致伊马替尼结构中苯胺的H不能与苏氨酸中O形成氢键,从而使 T315I 突变株产生对伊马替尼的耐药性。当前,针对该突变株的激酶抑制剂的研究是一个热点。

     

    慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)是由人体骨髓中主要粒细胞不受调控的恶性克隆增殖而导致的一种最常见的白血病,通常伴随着一种骨髓增生性疾病。这种白血病的发病机制来源于费城染色体易位t(9;22)(q34;q11),即癌变细胞中9号染色体的长臂片段与22号染色体的长臂片段相互易位。其中位于9号染色体q34区域上的艾贝尔逊酪氨酸酶(Abelson tyrosine kinase,Abl)基因,与位于22号染色体q11区域的断裂点簇集区(Breakpoint cluster region,Bcr)基因发生融合产生一种新的融合基因Bcr-Abl。其编码出一种质量为210KDa的Bcr-Abl融合蛋白p210。p210的存在导致细胞的非调控的生长和分化,影响细胞正常的增殖和凋亡,最终导致慢粒白血病的形成。

     

    在中国白血病在所有癌症中的发病率约为2.13%,其中男性与女性患者比为1.5:1。白血病患者中有15%为慢粒白血病患者。一直以来,慢粒白血病患者的治疗方法有:x射线放射治疗;氮芥(Nitrogen mustard)、白消安(Busulfan)等化学治疗; 骨髓造血干细胞移植;干扰素治疗等等。不仅治疗的风险高,存在严重的副作用,而且治愈率低,综合治疗后的 5年存活率最高约63%。随后,研究员根据2-苯氨基嘧啶衍生物的潜药性,进行结构的修饰与改造,增加活性、增强抑制能力、改善溶解度,找到了代号为STI-751的第一代酪氨酸抑制剂,伊马替尼(Imatinib)。

     

    其机理是通过与Bcr-Abl的ATP位点结合,阻碍了底物进入激酶位点,从而导致癌症细胞无法增殖,进而控制慢粒白血病患者的病情。伊马替尼对Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制作用也会使得其无法进入细胞核影响正常的细胞程序死亡,最终导致癌症细胞的死亡。尽管伊马替尼对许多其他靶点,如c-kit和PDGF-R,也有抑制作用,但是伊马替尼对Bcr-Abl有很好的选择性。此外,伊马替尼也对非癌变细胞的Abl激酶也有抑制作用,但是对于这些细胞通常都有额外的酪氨酸激酶。即使Abl激酶被抑制,它们也能够进行正常的生理活动。

     

    伊马替尼出现后,慢粒白血病患者的5年存活率提高至约93%,10年存活率高达83.3%,且5年后仍有98%的患者获得了完全血液缓解(Complete Hematologic Remission,CHR)。伊马替尼被时代杂志冠以癌症的魔术子弹(Cancer’s Magic Bullet)的称号,而且开创了医药行业里癌症靶向药研发与治疗的全新领域。

     

    临床数据显示,约30%的患者在接受18个月的伊马替尼治疗后产生了对伊马替尼的耐药性。随后出现了第二代的酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼(Nilotinib)和达沙替尼(Dasatinib)以对应伊马替尼耐药或不耐受的情况。尼洛替尼根据伊马替尼的晶体结构所设计,保留了原始吡啶、酰胺的药效团与激酶Glu286、Asp381之间的氢键作用,改变N-甲基哌嗪为三氟甲基和咪唑取代的苯基,增强其部位的亲脂性,使得尼洛替尼相比伊马替尼对酪氨酸激酶具有更高的亲和性以及更好的空间位置吻合。达沙替尼作为SRC族激酶抑制剂,但它对Abl激酶的亲和性高出伊马替尼325倍。

     

    随着患者继续接受第一代、第二代酪氨酸酶抑制剂,逐渐发现Bcr-Abl激酶出现了前几代抑制剂无法对应的T315I守门残基变异(Gatekeeper Mutation)。315位苏氨酸突变为异亮氨酸,使守门残基周围的环境由亲水性变成疏水性。T315I 守门残基突变导致伊马替尼结构中苯胺的H不能与苏氨酸中O形成氢键。因此使得伊马替尼等前几代抑制剂无法进入激酶与配体的结合位点,从而导致靶向药的耐药问题。王义汉博士在ARIAD根据T315I突变的Bcr-Abl激酶晶体结构特征,基于药物结构设计原理,采用片段和骨架跃迁的药物设计方法,对先导化合物进行优化,几乎使药物分子的结构完美地避开了T315I突变导致的空间位阻效应,合成出了唯一一个的第三代酪氨酸酶抑制剂帕纳替尼(Ponatinib)。

     

    TGRX-678是在研中作用于 Bcr-Abl的第四代酪氨酸激酶抑制剂,为了更好地疗效与更低的毒性。其活性、药代动力学性质优于三代的帕纳替尼,可以使患者更快地达到更深层的分子学缓解,显著延长无治疗缓解时间甚至达到长期停药和防止复发的效果。TGRX-678将采用新颖的治疗方案,不仅能解决第一二代耐药、第三代副作用大的问题,还能够通过长期无治疗缓解获得功能性治愈慢粒白血病。

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